Iminosucres

• la thérapie par chaperons pharmacologiques, ligands capables de restaurer l’activité d’enzymes présentant un défaut de repliement (β-glucocérébrosidase pour la maladie de Gaucher, α-glucosidase pour la maladie de Pompe)

• la thérapie utilisant des inhibiteurs de l’enzyme catalysant la production du composé s’accumulant dans le lysosome (glucosylcéramide synthase pour la maladie de Gaucher).

• Identification et développement de chaperons pharmacologiques de β-glucocérébrosidase et de l’α-glucosidase

Une nouvelle voie de synthèse asymétrique de pyrrolidines C-alkylées a été développée. La cyclisation intramoléculaire d'une allènamine énantiomériquement enrichie conduit à une pyrroline avec transfert de la chiralité axiale vers la chiralité centrée. Deux pyrrolidines C-alkylées énantiomères ont montré une augmentation de l’activité enzymatique sur fibroblastes de malades de Gaucher. Le potentiel de cette nouvelle voie de synthèse pour obtenir de nouveaux ligands de la β-glucocérébrosidase est actuellement étudié. Peu de chaperons pharmacologiques de l’α-glucosidase contre la maladie de Pompe sont connus. Un projet est développé avec l'IPBS propose la conception d’un test de liaison enzyme/ligand via la technologie de « DNA Tethered Particule Motion ». Pour cela, des oligonucléotides fonctionnalisés par un ligand connu de la GAA (D-DNJ N-alkylée) ont été synthétisés afin de réaliser une identification par compétition. Une biopuce a été préparée et les tests de validation sont en cours de réalisation.
 

• Chaperons multivalents de β-glucocérébrosidase et de l’α-glucosidase

Il existe quelques exemples de chaperons pharmacologiques multivalents de l'enzyme β-glucocérébrosidase et aucun de l’α-glucosidase.
Des chaperons pharmacologiques clickables de la β-glucocérébrosidase (pyrrolidines N-alkylées) et de l’α-glucosidase (L- et D-DNJ N-alkylées) ont été synthétisés et greffés à la surface de plateformes multivalentes de valence et typologie variées. Ces composés multivalents ont été synthétisés et évalués sur les enzymes recombinantes de β-glucocérébrosidase et de l’α-glucosidase. Les évaluations sur fibroblastes de malades de Gaucher et de Pompe sont en cours.